ルーメン酸は、ウシやヤギなどの反芻動物の胃の中の微生物の酵素反応によって産生される共役脂肪酸（複数の炭素-炭素間二重結合が隣接した構造を持つ脂肪酸：conjugated-linoleic acid（CLA））である。その異性体である10-CLAとともに、牛乳・ヨーグルト・チーズなどの乳製品中に特に豊富に存在する。古くから様々な効能が知られ、特にその抗腫瘍作用に関する多くの報告がなされてきたが、その具体的な作用機構は不明であった。我々は最近、これらのCLAががん細胞取り込まれると、新規プログラム細胞死「フェロトーシス」を惹起することを見出した。フェロトーシスは、鉄依存的な脂質過酸化が起点となって引き起こされる細胞膜破壊を伴う細胞死であり、鉄や活性酸素を豊富に含むがん細胞の感受性が特に高いことが報告されており、新たながん治療薬開発の上で有力な創薬ターゲットとして着目されている。しかしその一方で、フェロトーシスは、神経変性疾患や肝・腎臓をはじめとした臓器障害など、様々な疾患発症・増悪の要因になることから、フェロトーシス誘導剤をがん治療に応用する上で、正常細胞に対する副作用が少なく、かつがん細胞に対する有効性・選択性が高い薬剤の開発・創出が必須となる。ルーメン酸や10-CLAは、乳製品から日常的に摂取しており、安全性が非常に高い食品中成分である上に、がん細胞をフェロトーシスによって選択的に殺傷できる作用を有するという点で、副作用の少ない理想的な抗がん剤となり得るが、詳細なフェロトーシス誘導機構については未解明である。また、CLA感受性が高いがん細胞種を特定し、がん細胞選択的なフェロトーシスの誘導効率を高める工夫も必要となる。そこで本研究では、上記の課題解決のため、日常的な乳製品の摂取による潜在的ながんの予防・治療効果を明らかにし、その効果を最大限発揮するための食生活や生活習慣の工夫・改善策も併せた提案を目指すことで、乳製品を通して国民の健康長寿増進に貢献することを目的とした。

ヒト繊維肉腫HT1080細胞、ヒト肺がん細胞A549細胞にルーメン酸、10-CLAを処置すると、濃度依存的に細胞死が引き起こされ、過酸化脂質の消去剤ferrostatin-1や鉄キレーターdeferoxamineの共処置によって、細胞死がキャンセルされた。CLA処置時に、過酸化脂質の蓄積に伴って、glutathione peroxidase 4 (GPX4)のタンパク質分解が起きており、この分解は、シャペロン介在性オートファジーの阻害剤CDDO、あるいはミトコンドリアにおける活性酸素（reactive oxygen species: ROS）の消去剤mite-TEMPOの共処置で抑制された。CLA処置時には、ミトコンドリアにおけるROSおよびlipid ROSの増大が認められた。以上の結果から、ルーメン酸や10-CLAなどのCLAは、細胞に取り込まれたのちにミトコンドリアに蓄積し、ROS/lipid ROSを産生することでGPX4のCMA分解を誘導し、フェロトーシスを惹起することが明らかになった。なお、CLAによる抗がん作用は、がん細胞種間で感受性が大きく異なっており、HT1080、A549以外の6種類の由来の異なるがん細胞では、10-CLAを高濃度で処置しても、細胞死が認められなかった。予備的データから、血清中に、CLA感受性を規定する重要因子が存在することが判明しており、今後は当該因子の特定を進めるとともに、CLAによる抗がん作用が効率よく発揮できる条件の同定と、そのがん予防・治療への応用を目指していきたい。